Abstrakta přednášek
15. ročník, květen 2016 (zpět na seznam abstrakt)
Základní informace o lékových hypersenzitivitách
MUDr. Bronislava Novotná, PhD.
Alergologie, Interní gastroenterologická klinika MU FN, Brno
Léky mohou vyvolat řadu nežádoucích reakcí, mezi nimi i v 15 % reakce hypersenzitivní. Hypersenzitivní reakce na léky (DHR) mohou být imunologické i neimunologické povahy. Jsou řazeny do skupiny B (dle WHO klasifikace), jako reakce neočekávané, na dávce nezávislé a to v dávce, která je u většiny lidí tolerována. Reakce mohou být i život ohrožující, vyžadují hospitalizaci a změnu v následné terapii. Často nejsou diagnostikované nebo a naopak jsou za „ alergické „ označovány stavy, které nemají imunopatologický původ prokázán (1).
Nediagnostikovaná hypersenzitivní reakce může podáním zkříženě reagujícího léku vést k opakování nežádoucích reakcí až k anafylaktickému šoku, nebo naopak zbytečným vyloučením lékové skupiny, jsou užívány léky méně účinné a dražší.
Prevalence lékových alergií je uváděna v řadě studií. Sledování elektronických zdravotních záznamů v Bostonu od 1990 do 2013 prokázalo, že mezi téměř 1 800 000 pacienty, 35,4 % mělo udávanou alespoň jednu lékovou alergii, s průměrem 1.95 lékových alergií na pacienta. Nejčastěji uváděnými lékovými skupinami byly peniciliny (12.8 %), sulfonamidová antibiotika (7.4 %), opiáty (6. 8 %) a NSA (3.5 %). Reakce na ACEI a statiny se od roku 2000 zdvojnásobily. Lékové alergie se častěji vyskytovaly u žen (2).
Problematika lékových hypersenzitivních reakcí si vyžádala vznik pracovních skupin na úrovni mezinárodní (např. EAACI), ale i v ČR. V roce 2013 vznikla při ČSAKI pracovní skupina lékových alergií (http://www.csaki.cz/lekove-alergie ) s cílem zlepšit diagnostiku a léčbu lékových hypersenzitivních reakcí.
Koordinátorkou pracovní skupiny se stala MUDr. Lenka Sedláčková z Nemocnice na Homolce v Praze. Pro praktickou pomoc vznikla sít konzultačních pracovišt (http://www.csaki.cz/sit-pracovist).
Alergické DHR jsou ty, u kterých byl prokázán imunologický mechanizmus (nejčastěji lékově specifické IgE protilátky nebo T buňky). Klinicky jsou DHR klasifikované jako časné, které se typicky objeví za 1-6 hodin po posledním podání léku. Pozdní DHR, se objeví kdykoli po 1hodině od začátku podávání léku.
Léky jsou schopné vyvolat všechny typy imunologických reakcí, popsaných podle klasifikace Coombse - Gella, ale častější jsou reakce mediované protilátkami IgE a T buňkami. Nežádoucí reakce na určité léky jsou mediované převážně T buňkami (antilepileptické léky a allopurinol) anebo jiné hlavně specifickými IgE (neuromuskulární látky). Některé léky mohou vést k oběma typům reakce např. betalaktamy.
Časné reakce imunologické(alergické) a neimunologické (nealergické)
U časných imunologických reakcí jsou alergické protilátky IgE nebo aktivované T lymfocyty namířené proti léku nebo jeho metabolitu. Reakce neimunologické, které připomínají alergii mají za sebou jiný patofyziologický mechanizmus:1. nespecifické uvolnění histaminu (opiáty, radiokontrastní látky), 2. akumulaci bradykininu (ACEI), 3. aktivaci komplementu (protamin), 4. možnou změnu metabolismu kyseliny arachidonové (kyselina acetylsalicylová a NSA), anebo 5. farmakologické působení jistých substancí způsobující bronchospasmus (betablokátory, SO2 uvolněný léky, které obsahují sulfity).
Genetické asociace
Byla popsaná silná asociace mezi Stevens Johnes syndromem /toxickou epidermální nekrolýzou (SJS/TEN), který byl indukovaný carbamazepinem a HLA-B *1502 u čínské populace Han, ale ne u Evropanů. U jižních Evropanů je naopak prokázána asociace carbamazepinu a HLA-A*3101. Pro lék abacavir byla prokázána asociace HLA-B*5701 a těžké DHR.
Role virů v patogenezi DHR
Virové infekce mohou vést ke kožním erupcím, které napodobují DHR, pokud lék (většinou antibiotikum) je užito ve stejnou dobu. Virové infekce však mohou reagovat také s léky, což vede k mírné kožní erupci v případě „ ampicilinového raše“, který je vázán k EBV infekci nebo k těžké reakci během DRESS.
Klinické projevy
Časné DHR se projevují urikarií, angioedémem, rýmou, konjunctivitidou, bronchospamem, GIT potížemi (nausea, zvracení, průjem), nebo anafylaxí, která může vést ke kardiovaskulárnímu kolapsu (anafylaktický šok).
Pozdní DHR často také postihují kůži s různými symptomy, jako oddálená urtikaria, makulopapulární erupce (MPE), fixované lékové erupce (FDE), vaskulitidy, puchýřnatá onemocnění (jako je TEN, SJS a generalizované bulózní fixované lékové erupce), akutní generalizovaná exanthemová pustulóza (AGEP) a symetrické na léku závislé intertriginózní a flexurální exantémy (SDRIFE). Postižené mohou být také vnitřní orgány samotné nebo s kožními symptomy (HSS/DRESS/, vaskulitis, SJS/TEN) a projevující se jako hepatitis, renální selhání a pneumonitis. Objevují se také léky indukované cytopénie (anemie, neutropenie a trombocytopenie).
Syndrom mnohočetné lékové hypersenzitivity-multiple drug hypersenzitivity syndrom (MDHS)
Asi 1/3 pacientů, která konzultuje alergology, uvádí více než jednu „ lékovou alergii“. Rekce na více než 2 chemicky odlišné léky se nazývá syndrom mnohočetné lékové hypersenzitivity - multiple drug hypersenzitivity syndrom (MDHS). V dokumentované DHR, prevalence MDH se vyskytuje od 1-10 % a probíhá jako středně až těžká DHR. Tento syndrom se liší od zkřížené reaktivity (pro strukturální podobnosti, společnou metabolickou cestu nebo farmakologický mechanizmus) a od flare- up reaction - reakce vzplanutí (exacerbace existující lékové alergie časným přesmykem léčby na nový lék). Samostatnou jednotku představuje syndromu mnohočetné lékové intolerance - multiple drug intolerance syndrom (MDIS). Tento syndrom je charakteristický intolerancí 3 a více nestrukturálně ani farmakologicky podobných léků, bez konfirmace (potvrzení) po vyhodnocení, možná způsobné úzkostí pacienta.
Přirozený průběh DHR
Pokud se objevila anafylaktická reakce, experti doporučují (evidence D) doživotní vyloučení léku i léků zkříženě reagujících.
Diagnóza DHR
Diagnóza je založena na anamnéze, klinické manifestaci, pokud je to možné na in vivo a in vitro testech a testech provokačních.
Anamnéza musí být pečlivá a obsahuje symptomatologii, chronologii symptomů (předchozí expozice, vzdálenost od poslední dávky a začátku symptomů, účinek zastavení léčby) a užití jiné souběžné medikace. Důležitá je předchozí léková anamnéza. Pracovní skupina pro lékovou alergii EAACI (EAACI-DIAG/ ENDA) vytvořila dotazník, který byl v ČR přeložen pracovní skupinou lékové alergie ČSAKI.
http://www.csaki.cz/dokumenty/Czech_ENDA_Questionnaire.pdf
Při získávání anamnézy je důležité se zaměřit na klinické známky, které naznačují těžké kožní a/ nebo systémové reakce (anafylaktický šok, laryngální edém, SJS/TEN, DRESS/ vaskulitis). Klinický obraz HDR je velmi heterogenní, zrcadlící různé patofyziologické děje.
Alergologické vyšetřování by mělo být provedeno 4-6 týdnů po kompletním vymizení klinických projevů (evidence D) a ne déle než 6-12 měsíců po reakci (aby nedošlo k falešné negativitě).
Kožní testy
Kožní testy potvrdí nebo vyloučí senzitizaci a měly by být provedeny nejdříve za 4-6 týdnů po reakci. Pro časnou DHR se používají prick testy (SPT) a pokud jsou SPT negativní, pak testy intradermální (ID).
Mají dobrou výpovědní hodnotu pro betalaktamová antibotika, neuromuskulární blokátory, soli platiny a hepariny, ale se střední nebo nízkou reaktivitou pro většinu ostatních léků.
Pro pozdní DHR , který představuje T dependentní mechanizmus, jsou doporučovány epikutální testy a nebo ID test s pozdním čtením (za 48 a 72h), který hodnotí infiltrát a erytém. Naneštěstí, pro většinu lékových alergenů nejsou validizovány koncentrace léků ani vehikulum.
Pracovní skupina pro lékové alergie ČSAKI vydala v časopise Alergie doporučení k provádění kožních testů (3).
Provokační testy léky (DPT)
DPT jsou zlatým standardem pro identifikaci léku, který vyvolal DHR (evidence C). V některých klinických situacích je nelze provést (živost ohrožující reakce, nebo klinický stav pacienta s přidruženými nemocemi, nebo léky, kterými jsou komorbidity léčeny).
DPT jsou nezávislé na patogenezi, nedokážou odlišit mezi alergickou na nealergickou DHR. Mají však vysokou senzitivitu a jejich provádění musí být realizováno ve specializovaných centrech. Tyto testy je potřeba použít, pokud nejsou dostupné validní testy kožní nebo ani laboratorní (kyselina acetylsalicylová a NSA, lokální anestetika, antibiotika jiné než betalaktamy a nebo betalaktamy, pokud jsou KT negativní). Testy lze provést alespoň 1 měsíc po ústupu DHR. (evidence D). Někdy klinická anamnéza vyžaduje provokační test provokační přímo s alternativní náhradní medikací (COX-2 inhibitory v případě NSA zkříženě reagujících). Je preferována orální cesta podání.
DPT mají také svá omezení (pacient si nepřeje být re-exponován stejnému léku, nebo byla tak těžká reakce, že re-expozice je kontraindikována a konečně negativní test nevyloučí toleranci k léku v budoucnosti). Byly obavy z resenzitizace pacientů po testech, které byly negativní. Resenzitizace se vyskytla se od 0,9 % - 27,9 % případů.
Biologické testy
In vitro testy
Pracovní skupina pro lékové alergie EAACI -ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group (4) publikovala recentně Position paper, který se zabývá in vitro diagnostikou lékových hypersenzitivních reakcí.
Mezi testy, které dokumentují aktivní fázi reakce, je zařazeno vyšetření tryptázy, histaminu a jeho derivátů.
Dále position paper vymezuje vyšetření kožních biopsií (KB), které pomohou určit typ kožní reakce zvl. u puchýřnatých exantémů. KB neodliší DHR od jiných kožních postižení (např. virových).
Pro I typ imunopatologických reakcí je doporučováno vyšetření specifických IgE ze séra pacientů. Pro řadu léků neexistuje možnost vyšetření specifických IgE, výjimkou je vyšetření alergie na penicilin ( velká a malá determinanta penicilinu G). EAACI-DIAG/ENDA doporučuje provedení in vitro testů před provedením kožních testů ve výjimečných případech tj. po těžkých časných reakcích. Avšak nepřítomnost lék-specifických IgE nevylučuje dg časné lékové alergie. Vyšetření s IgE je doporučeno nejpozději do 3 let po proběhlé reakci.
Pro II a III typ imunopatologickýh reakcí je doporučováno vyšetření Coombsova testu, určení složek komplementu a cirkulující imunní komplexy.
Informace o vyšetření testu aktivace bazofilů (TAB) pro časnou reakci, lymfocyt transformačního testu ( LTT) a ELISpotu pro pozdní reakci předkládá nový postion paper EAACI z března 2016.
Nejvíce byla studována skupina aspirinu a NSA a bylo prokázáno, že TAB, vyšetření cysteinyl leukotrienů (cys LT) a hexaecosatetraenové kyseliny (HETE) mají limitovanou diagnostickou hodnotu.
Genetické markery
Silné asociace mezi expresí HLA alel a vnímavostí k jistým formám DHR. Pro abacavir asociace mezi expresí B*5701 a DRESS.
Preventivní opatření
Pro nealergické DHR předléčba glukokortikosteroidy (KS) a antihistaminiky (H1AH) je užitečná, avšak KS a H1 AH nezabrání IgE dependentní anafylaxi.
Desenzititace (indukce lékové tolerance)
Desenzitizace je definována jak indukce dočasného stavu neodpovídavosti (tolerance) ke složce léku, která je odpovědná za DHR. Indukce se týká většinou IgE mediovaných reaktivit s výjimkou aspirinu.
Možnost desenzitizace je uvažována vždy , pokud je lék zásadní, kdy neexistuje alternativní léčba, nebo není dostatečná (sulfonamidy pro HIV pacienty, alergie na chinolony u některých pacientů s cystickou fibrózou, vážné infekční choroby s alergií na beta laktamy (např syfilis), antituberkulotika, vakcína na tetanus, hemochromatóza s alergií na desferoxamine, taxany a alergie na soli platiny pro chemoterapii rakoviny. Monoklonální protilátky pro hematologické a nehematologické malignity, také pro pacienty s IBD a sclerosis multiplex. Aspirin anebo NSA, pacienti s kardiologickými a revmatickými chorobami. U časné DHR nejsou všeobecně akceptovány protokoly pro desensizitaci. Podle EACCI pro pozdní DHR je v literatuře ještě méně informací. Desenzitizace u oddálených DHR je omezeno jen na nekomplikované exantémy nebo fixované erupce (5,6).
Desenzititace na aspirin je však doporučena jako terapeutická intervence pro respirační onemocnění provokovaného aspirinem (aspirin- exacerbate respiratory dinase) nebo pro nosní nosní polypy.
Závěr:
Mezinárodní odborné společnosti EAACI, australská, AAAAI aj.přinášejí informace o vyšetřovacích a diagnostických postupech v řešení DHR na základě medicíny založené na důkazech (EBM). ČSAKI a její pracovní skupina pro lékové alergie bude tyto dokumenty předkládat široké veřejnosti. Jelikož lidstvo stárne a užívá dlouhodobě řadu léků,je nebezpečí nárůstu po lékových nežádoucích reakcí, o kterých je uvedeno,že je 2-3x vyšší než ve věku středním ( 7 ).
Literatura
1. cit Demoly P et al, Position paper. International Consensus on Drug Allergy. Allergy 2014;430-437
2. Li Zhou et al. Drug Allergies Documented in Electronic Health Records of a Large Healthcare System. Allergy, acceptable on: DOI: 10.1111/all.12881
3. Sedláčková L, Novotná B, Paukert J et al, Kožní testy v diagnostice lékové alergie. Doporučení pracovní skupiny pro lékové alergie ČSAKI, Alergie 2015,4: 268- 276
4. Mayorga C et al, In vitro tests for drug Hypersensitivity Reactions. An END A/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper), Allergy , Aceppted manustcrip online 17.Mar 2016
5. Scherer K at al, Desenzitization in delayed drug hypersenzitivity reaction- an EAACI position paper of the Drug Allergy Interest group, Allergy 2013; 68: 844-852
6. Cernadas JR et al,General considerations on rapid desensitization for drugs hypersenzitivity- a consesus statement, Allergy 2010; 65: 1357-1366
7. Cardana V et al. Allergic dieseases in elderly. Cin and Translational Allergy 2011; 1-11.
